恒瑞与万春布林“对簿公堂” 药企商业化合作如何避坑？

时间： 2023-11-01 02:45     浏览量：538

近日，据市场消息称，北京市第二中级人民法院发布恒瑞与万春布林医药的民事裁定书，批准恒瑞对于冻结万春布林医药名下2亿元资产的财产保全申请。对此，恒瑞医药方面对21世纪经济报道记者表示：“该消息属实，目前案件正在仲裁委仲裁中。”

万春布林医药是2021年8月孙飘扬回归恒瑞当选董事长后，对外发布的首个重磅BD合作交易对象，恒瑞由此获得万春布林手中王牌产品“普那布林”在中国的独家商业化权益。

2021年8月26日，恒瑞医药与大连万春布林医药共同宣布，万春布林授予恒瑞医药针对普那布林（Plinabulin）在大中华地区的独家商业化权益；万春布林在收到销售回款后，将依据每季度净销售额数据向恒瑞医药支付商业化费用，具体商业化费用由双方另行约定。

合同签署后，恒瑞医药将支付万春布林首付款加里程碑费用总额不超过13亿元，其中一次性支付万春布林首付款2亿元，并在达到相应的研发里程碑和商业化里程碑时向万春布林支付总额不超过11亿元的费用。据了解，合同不仅仅涉及商业化，普那布林的临床后续开发，也将会由双方从技术和资金方面共同执行。同时恒瑞医药将以一亿元认购股份的方式，在万春布林完成本轮融资后，持有万春布林不低于2.5%的股份。

一出手就是14亿！这也是近年来恒瑞少见的大手笔对外合作。不过，此番交易并没有给恒瑞带来理想的收获，因为当年12月普那布林上市申请遭到FDA拒批，“出海”受阻，这或成为双方最终“对簿公堂”的导火线。

随着创新药生态趋好，License out、License in模式在医药行业不断升温，并且成为创新药企标配。尽管不少企业借此交易获得了流动资金，但是新药研发上市的不确定性也给交易双方带来了巨大风险。

对此，有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者表示，双方合作前就要做好评估和长期目标规划，要“以终为始”的思路去思考临床开发的布局，只有这样才能达成长期合作的目标，不至于中途“分手”。

此外，部分创新药出海闯关FDA受挫，也让创新的核心和实质更加清晰。FDA的态度值得投资人进一步思考，应更加重视创新药的技术质量、临床数据等；另一方面，企业也需要认清，创新药企出海需要做好全球性战略规划，需多方面考量。

不过该分析师也指出，在鼓励创新的政策驱动下，中国新药的发布时间与美国逐渐同步，这也使得创新药比例逐步上升，龙头企业在这样的形势下也必须快速转型。而加强多维度的商业合作也是行业发展趋势。

根据公开信息，普那布林是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF-H1）激活剂，它能够破坏细胞骨架中的微管网络并释放GEF-H1。该过程激活下游信号转导途径，导致蛋白质c-Jun的活化。激活的c-Jun进入树突状细胞的细胞核，上调免疫相关基因，进而激活一系列相关基因，促进树突细胞（DC）成熟、T细胞活化和预防中性粒细胞减少。此外，普那布林还是一种非G-CSF剂，通过逆转由多西紫杉醇诱导的骨髓中嗜中性粒细胞的阻断形成，维持中性粒细胞水平在正常范围内，以一个不同于G-CSF的机制防止CIN。临床前研究中已经显示，普那布林可防止由不同抗肿瘤机制的化疗药物引起的中性粒细胞减少。

在恒瑞与大连万春布林达成合作后，同年12月1日，普那布赴美上市进程受阻，遭FDA拒批。根据大连万春布林医药官方发布的信息，普那布林治疗化疗引起中性粒细胞减少症（CIN）的上市申请收到FDA的完全回复函（CRL）。由于认为现有单一三期注册临床（106三期研究）不能充分证明治疗获益，FDA未能批准该上市申请，并要求公司进行第二项注册临床，以获得充分证据支持CIN适应症的获批。受此消息影响，万春医药当时股价一度暴跌超60%，市值更是跌至不到2亿美元。而截至2023年9月11日收盘，万春医药市值仅为3616万美元。

而在今年3月，恒瑞医药也公告称，大连万春的母公司收到中国食品药品监督管理局药品通知件，普那布林的新药上市申请未获批准。恒瑞医药同时提到，根据《普那布林产品合作协议》，公司已向大连万春支付了2亿元首付款，公司尚未开展任何关于普那布林的临床研究。关于《增资入股协议》所约定的拟向大连万春进行的1亿元股权投资，公司尚未缴款，股权也未交割。该产品目前没有后续研发计划。

对此，上述分析师对21世纪经济报道记者表示，企业间进行BD合作，既能在研发端实现优势互补、降低新药研发风险，又能在销售端借助大药企的销售网络，使创新药更快地打入国际市场，并获得丰厚的现金流回报。但前提是双方在达成合作之前就需要考虑长期的目标及打算，要契合彼此的产品开发策略。

“双方企业在早期阶段的时候就必须对当地市场准入和竞争环境（如患者量、准入难度、竞争格局、价格空间等）有充分了解，从而评估该适应症的商业潜力和实操难度。另外，也要‘以终为始’的思路去思考临床开发的布局，并且对目标国家的临床试验类型有清晰认识。只有这样才能达成长期合作的目标，不至于中途出现‘分手’的情况。”上述分析师说，具体而言：一是，要有筛选高质量的创新产品的眼光，并对产品价值有合理性评估；二是，尽早在海外搭建相应的临床运营团队，并且能直接与FDA进行沟通，临床试验越扎实越严谨越好；三是，需要提前考虑是否选择合作，如何选择合作伙伴非常重要；四是，要充分考虑外部环境影响，如此前因为疫情FDA无法进行现场检查，做好前瞻的风险管控至关重要。

近年来，药企之间的商业化合作已是越来越普遍，企业合作模式丰富多样，从研发到销售，优势互补，可以快速捕获市场机遇。21世纪经济报道记者统计发现，当下，合作模式主要有5种：

一是立足国内，放眼全球。在布局海外市场、全方位推进全球临床开发的过程中，加速布局全球临床试验；二是资本助力，快速发展。由资本投资孵化产品，并推动商业化上市；三是深耕中国，合作共赢。跨国药企通过本土合作获得产品中国大陆的市场独家推广权，发挥资源优势帮助本土企业开拓市场；四是本土龙头另类创新。本土医药企业间合作共同开发项目并推动药物的注册上市及商业化；五是商业拓展，股权认购。通过多品种联合临床及股权投资达成战略合作。

然而，创新药研发周期长、投入高、风险大，要想最终走向成功并非易事。这两年，全球市场涉及合作创新药物的临床开发终止事件频发。这也是由于随着临床试验深入推进，不可控因素也不断增多，同时对合作企业的临床开发和资金支撑能力要求越来越高。一旦遭遇临床终止开发，那么前期的所有努力和成本支出也就付诸东流。

那么，在新药研发越来越难、成本越来越高的情况下，企业该如何把控背后合作备货的风险，避免“财药两空”？

基于此，有药企高管此前对21世纪经济报道记者指出，以全球化商业合作为例，全球化能力建设是一个长期的过程，全球化布局和能力建设需要包括两个方面：一是市场能力，即对于全球各地市场的认知，了解各地市场的需求和法规、营销惯例等；二是创新能力，创新是一个逐步发展的过程，企业需要从美国研发市场找到领先的科学家，参与到全球研发的创新体系建设，同时与国内联动，这也是成功实现国际化布局的重要因素。

“在赛道的布局上，大型药企要内外兼修，要有全球视野。在治疗领域的选择上，不同企业有不同定位，有的企业可以专注于某一个治疗领域，但是大型药企在除了肿瘤这个赛道之外，还需要积极布局更多差异化赛道。”上述药企高管说，叠加创新药国谈的影响，单产品、单病种价值在下降，但临床未被满足的医疗需求比比皆是，中国人口的年龄结构已经发生了巨大变化，药企需要瞄准除了肿瘤以外的高发疾病，寻找差异化的创新布局机会。

也有不愿具名的创新药企高管对21世纪经济报道记者表示，成功的商业化需要一套完整的商业模型及与之匹配的商业化能力，还有资金和资源的支持，这在很大程度上可能超出初创Biotech公司的专业领域。无疑，修炼“内功”是很重要的一部分，从商业能力、知识产权管理到资源筹集等各方面都需要有相应的提升，而另一方面也需要“借力”，通过合作将自身的触角拉长，以杠杆撬动比自身更强大的力量和资源，从而实现创新成果的落地、创新价值的转化，进而实现共赢。

前述不愿具名药企高管认为，Biotech企业依然有很多路要走，也有很多挑战需要面对。